2021 年 4 月 14 日，我国细胞生物学领域的盛典——「中国细胞生物学学会 2021 年全国学术大会•重庆」（CSCB 2021）在重庆悦来国际会议中心隆重召开。
在大会开幕式上，清华大学生物科学学院俞立教授被授予中国细胞生物学学会创新奖子奖项——中国细胞生物学学会杰出成就奖（共有 2 人获此奖）；在随后的大会特邀报告环节，俞立教授还发表了题为《Migrasome, the knowns and unknowns》（迁移体，我们已知的与未知的）的精彩演讲。
丁香园作为特邀媒体也参加了这一盛会，并围绕迁移体/迁移小体（migrasome）相关话题与俞立教授进行了深入对话和交流。
迁移体，一种新的细胞器
所谓迁移体/迁移体，是近年来清华大学俞立实验室发现并命名的一种新的细胞器。与先前许多发现类似，俞立教授的这一发现既是一次工作中的偶然，也是坚持科学探索精神的必然。
据了解，2012 年的某一天，俞立教授在实验室观察电镜图片时，偶然发现了一个形似切开的石榴一样的位于细胞之外的囊泡，初步判断其既不是死细胞的碎片，也不是外泌体。这一先前从未注意到的陌生结构，引起了俞立教授及其团队研究人员的研究兴趣。
通过使用亚细胞分离法分离得到「石榴体」, 再利用质谱技术与绿色荧光蛋白（GFP）标记的方法，俞立实验室很快鉴定出「石榴体」上富集的多种蛋白，其中最主要的是一种四跨膜蛋白 4（Tspan4）。然后，利用绿色荧光蛋白标记的 Tspan4，俞立实验室实时拍摄了「石榴体」的形成过程，并很快发现它与细胞迁移相关。
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如上图所示，当细胞迁移时，收缩丝被拉出，「石榴体」开始在收缩丝的末端或交接处生长。随着细胞的不断迁移，收缩丝断裂，「石榴体」从细胞上脱离。鉴于石榴体的形成依赖于细胞迁移，俞立实验室将「石榴体」正式命名为迁移体（migrasome），并于 2015 年将这一新发现发表在知名学术期刊《cell reserch》上。
「虽然同样是囊泡，但迁移体与外泌体有着非常大的区别」，俞立教授表示，迁移体的体积远小于外泌体（直径 1-3µm VS 50-60 nm），两者蛋白质组成不同、遗传途径调控不同。此外，外泌体在脱离细胞后会迅速无序地扩散开来，而脱离细胞的迁移体则像脚印一样标记出了细胞的移动路径。
「更重要的是」，俞立教授强调，「外泌体是一种细胞外囊泡，而迁移体的本质是一种细胞器，我们的未发表的工作表明，在从细胞脱落成为细胞外囊泡之前，迁移体能够作为细胞的一部分执行很多功能」
迁移体，我们已知的
在细胞生物学基础研究领域，一项新的发现极难诞生，而要把这项发现与生理病理学衔接起来，应用到临床诊疗中则是一条更加艰难且漫长的路。幸运的是，在深入研究迁移体的道路上，俞立教授及其实验室团队有耐心、有恒心、有信心。
据悉，2017 年，俞立实验室揭示了迁移体形成过程中所参与的关键蛋白；2018 年，俞立实验室阐述了检测迁移体的方法；2019 年，俞立实验室发现 tspan4 和胆固醇在迁移体形成时组织成为微米级大型微结构域，这一结构即为迁移体的基本结构。而且，研究还证实：迁移体的形成是 tspan4 的局部富集使其所在膜结构的刚度增加而产生的一种生物物理过程。
除了参与细胞迁移，俞立教授课题组通过与孟安明院士课题组合作研究还发现，在斑马鱼胚胎发育（原肠运动时期）中存在大量迁移体，随着胚胎发育，迁移体表现出特定的时空分布特征。
研究人员鉴定出了 tspan4a 与 tspan7 在迁移体形成中的关键作用，这些基因敲除后迁移体不能形成，并且胚胎发育受到影响。此外，研究人员还发现这些迁移体中富集了许多信号因子如形态发生素、趋化因子和生长因子等，这些信号可以为局部提供特定的信息，以支持胚胎的协调发育。
「随着研究的深入，我们逐渐认识到，迁移体的形成并非一个简单的过程，而是一个高度复杂、高度有序被调控的过程。」俞立教授如是说，根据目前的研究，俞立教授认为，细胞迁移体很可能起源于单细胞真核生物，并随着多细胞生物的出现和进化而产生进化、变得越来越复杂，其发挥的功能也越来越多、越来越重要。
俞立教授指出，根据目前已发表的相关研究来看，细胞迁移体的生理功能主要表现在以下几个方面：其一，与发育有关，可能与心脏、肾脏等脏器的形态建立（包括位置、数目）有关；其二，能够维持免疫细胞（比如中性粒细胞）内线粒体的稳态。除此之外，还有一些尚未发表的研究，相关研究初步结果或猜想包括：细胞迁移体参与毛细血管的生成、发育过程；与免疫系统、神经系统功能的正常发挥有关；跟肿瘤的转移息息相关，并参与了肿瘤诱发的机体免疫活动等等。
迁移体，我们未知的
关于细胞迁移体这一新细胞器的认识，在俞立教授看来，目前我们所知的，只是「冰山一角」。还有更多未知等待研究者们去研究、去探索、去揭秘。
「首先，对迁移体全面、准确认识的根基是对于其形成机制的深入透彻的了解。」俞立教授表示，目前已发表研究对迁移体形成机制的认识是比较表浅的，但相信不久后一定能够认识得更清晰。
因为俞立实验室正在进行系统地研究迁移体的形成机制，比如从全基因组筛选入手，来认识直接或间接调控及相关的一些基因，以及进一步研究趋化因子等在迁移体中高度富集的信号分子是如何分选到迁移体中的等等。
「在更透彻了解形成机制的基础上，要进一步深入探索迁移体的生理病理作用。」俞立教授表示，为了更好地认识迁移体的生理病理功能，俞立实验室一直在开拓新的生物学模型，在各种不同的生物学过程、不同生理病理现象中对其开展研究。
至于临床应用，俞立教授认为，「迁移体能够作为细胞治疗过程中的一个靶点，在临床诊疗中有望发挥出重要的作用。」这也是俞立实验室正在努力开拓的一个方向，虽然路很远、很难走，但他们有不畏艰难、砥砺前行的勇气。
俞立实验室在短短几年里取得这么多的成绩，实验室的研究人员、同学们一定都很辛苦、要「没日没夜地工作」吧？
对于这个问题，俞立教授是这么对丁香园讲的：「我们实验室没有考勤打卡制度，大家时间相对自由；我喜欢带同学们出去开会、让他们开拓眼界；每年冬天我们会去滑雪，春秋天会去爬爬长城、弄个户外烧烤、喝点啤酒之类；而且我一年大概休假 2 个月，这期间实验室所有人都见不到我，我也基本不联系他们……」
「我觉得，在培养学生方面，我没有让科学工作的繁琐和艰难，挫败他们对科学的兴趣和热爱。」俞立教授自信地说。相比于发现和深入研究迁移体取得的重大成果，这一点是让俞立教授感到更加自豪的地方。
期待俞立教授和他实验室的学生们，继续保持对科学探索的热爱，开拓更多未知的领域。
——附——
俞立，男，清华大学生物科学学院教授。2000 年于北京大学获得博士学位，目前，俞立实验室的主要工作聚焦于迁移体的形成机制和其在生理，病理过程中的作用。俞立于 2011 年获得国家杰出青年基金，2012 年研究成果入选 2012 年中国科学十大进展， 2013 年获得谈家桢生命科学创新奖， 2015 年入选长江学者特聘教授。
俞立实验室：早期工作聚焦于细胞自噬， 发现了自噬的末期事件-自噬性溶酶体再生，并对自噬性溶酶体再生分子机制进行深入，系统的研究。2014 年，俞立实验室发现并命名了新细胞器迁移体。实验室最近的工作揭示了迁移体在胚胎发育过程中的重要作用；初步阐释了迁移体的形成机制，并发展出一系列迁移体研究的相关技术，奠定了迁移体生物学的研究基础。
俞立实验室代表性论文
1. Haifeng Jiao, Dong Jiang, Xiaoyu Hu, Wanqing Du, Liangliang Ji, Yuzhuo Yang, Xuan Wang, Ying Li, Yu-Ting Wu, Yau-Huei Wei, Xiaoyu Hu, Li Yu*. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality control process. Cell. Accepted in principle.2.Mingli Zhu#, Qin Zou#, Rongyao Huang#, Xudong Xing, Jianhuo Fang, Liang Ma, Lifei Li, Xuerui Yang*, Li Yu*. Lateral transfer of mRNA and protein by migrasomes modifies the recipient cells. Cell Research. 2021; 31: 237-240.3.Fang Xu#, Wanqi Du#, Qin Zou#, Yuting Wang#, Xin Zhang, Xudong Xing, Ying Li, Huimin Wang, Wenhao Zhang, Shaojin Zhang, Jinqiang Yu, Dachuan Zhang, Jianhuo Fang, Fajin Li, Ying Zhou, Tieqiang Yue, Na Mi, Haiteng Deng, Peng Zou, Xiaowei Chen, Xuerui Yang*, Li Yu*. COPII mitigates ER stress by promoting formation of ER whorls. Cell Research. 2021 Feb; Cover story.4.Dong Jiang#, Zheng Jiang#, Di Lu, Xuan Wang, Haisha Liang, Junfeng Zhang, Yaping Meng, Ying Li, Danni Wu, Yuwei Huang, Yuling Chen, Haiteng Deng, Qing Wu, Jingwei Xiong, Anming Meng*, Li Yu*. Migrasomes provide regional cues for organ morphogenesis during zebrafish gastrulation. Nature Cell Biology. 2019; 21(8): 966-977. 5.Yuwei Huang#, Ben Zucker#, Shaojin Zhang#, Sharon Elias, Yun Zhu, Hui Chen, Tianlun Ding, Ying Li, Yujie Sun, Jizhong Lou, Michael M. Kozlov*, Li Yu*. Migrasome formation is mediated by assembly of micron-scale tetraspanin macrodomains. Nature Cell Biology. 2019; 21(8): 991-1002.6.Daxiao Sun#, Rongbo Wu#, Jingxiang Zheng,Pilong Li* and Li Yu*. Polyubiquitin chain-induced p62 phase separation drives autophagic cargo segregation. Cell Research. 2018 Apr28;(4):405-415.7.Danni Wu#, Yue Xu,Ding, Tianlun Ding, Yan Zu, Chun Yang *and Li Yu*.Pairing of integrins with ECM proteins determines migrasome formation . Cell Research.2017; 27:1397-1400.8.Cong Yi#, Jingjing Tong#, Puzhong Lu, Yizheng Wang, Jinxie Zhang, Chen Sun, Kangning Yuan,Renyu Xue,Bing Zou,Nianzhong Li,Shuhua Xiao,Chong Dai,Yuwei Huang,Liling Xu, Lin Li,She Chen,Di Miao,Haiteng Deng, Hongliang Li, and Li Yu*. Formation of a Snf1-Mec1-Atg1 Module on Mitochondria Governs Energy Deprivation-Induced Autophagy by Regulating Mitochondrial Respiration. Developmental Cell. 2017 Apr 10;41(1):59-71.9.Wanqing Du#, Qian Peter Su#, Yang Chen#, Yueyao Zhu,Dong Jiang, Yueguang Rong, Senyan Zhang,Yixiao Zhang, He Ren,Chuanmao Zhang, Xinquan Wang, Ning Gao, Yanfeng Wang, Lingfei Sun, Yujie Sun*and Li Yu*. Kinesin 1 Drives Autolysosome Tubulation. Developmental Cell. 2016 May 23;37(4):326-36. 10.Na Mi#, Yang Chen#, Shuai Wang, Mengran Chen, Mingkun Zhao, Guang Yang,MeishengMa, Qian Su,Sai Luo, Jingwen Shi, Jia Xu, Qiang Guo, Ning Gao, Yujie Sun, Zhucheng Chen* and Li Yu*.CapZ regulates autophagosomal membrane shaping by promoting actin assembly inside the isolation membrane. Nature Cell Biology.2015 Sep;17(9):1112-23.11.Chong Wang#, Wanqing Du#, Qian Peter Su, Mingli Zhu, Peiyuan Feng, Ying Li, Yichen Zhou, Na Mi, Yueyao Zhu, Dong Jiang, Senyan Zhang, Zerui Zhang, Yujie Sun* & Li Yu*. Dynamic tubulation of mitochondria drives mitochondrial network formation. Cell research. 2015 Oct;25(10):1108-20. (Cover story) 12.Liang Ma#, Ying Li#, Junya Peng#, Danni Wu, Xiaoxin Zhao, Yitong Cui, Lilian Chen, Xiaojun Yan, Yanan Du, Li Yu*. Discovery of the migrasome, an organelle mediates release of cytoplasmic contents during cell migration. Cell Research. 2015 Jan;25(1):24-38. (Cover Story) 13.Yueguang Rong#, Mei Liu, Liang Ma, Wanqing Du, Hanshuo Zhang, Yuan Tian, Zhen Cao, Ying Li, He Ren, Chuanmao Zhang, Lin Li, She Chen, Jianzhong Xi*&Li Yu*. Clathrin and phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate regulate autophagic lysosome reformation. Nature Cell Biology. 2012 Sep;14(9):924-34.14.Cong Yi#, Meisheng Ma, Leili Ran, Jingxiang Zheng, Jingjing Tong, Jing Zhu, Chengying Ma, Yufen Sun, Shaojin Zhang, Wenzhi Feng, Liyuan Zhu,Yan Le, Xingqi Gong,Xianghua Yan, Bing Hong, Fen-Jun Jiang, Zhiping Xie, Di Miao, Haiteng Deng, Li Yu *.Function and Molecular Mechanism of Acetylation in Autophagy Regulation. Science. 2012 Apr; 27, 474-477.
